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周晋 教授 主任医师
哈尔滨医科大学血液肿瘤医院院长
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基于微小残留病变的危险分层有助于指导治疗儿童ALL
2012-08-04  【 字体:

基于微小残留病变的危险分层有助于指导治疗儿童ALL

据《J Clin Oncol》2012年5月报道】题:微小残留病变可用于指导治疗儿童ALL——一项马来西亚-新加坡ALL 2003研究(作者Yeoh AE等
在发达国家中,80%以上确诊为急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童长期存活。这归因于多种因素,其中包括日益精确的风险分层策略,其可以减少因治疗不足导致的疾病复发或治疗过度导致的药物毒性。然而,美国和欧洲的多中心的儿童ALL研究相对滞后,尤其在发展中国家,儿童ALL患者治愈率较低。
随着现代化疗方式的进步,ALL的传统临床表现对于预后的意义不大,而新的遗传学和生物学因素所起的作用变得越来越重要。治疗早期的反应性与复发风险密切相关。过去,评估治疗反应性采用形态学的初步观察。随后,治疗反应的衡量采用更敏感和更客观的方法,可以发现形态学检测不到的白血病细胞,即微小残留病变(MRD),这为白血病的危险分层提供了可能。对于ALL患者,MRD可以通过流式细胞仪或分子学方法进行监测。研究表明,分子学方法中,以PCR扩增重排免疫球蛋白和T细胞受体基因最具有临床应用价值。实验研究表明,大约90%的ALL患者中,原始淋巴细胞具有一个或多个基因的克隆重排,通过PCR扩增的方法可以从超过一万个正常骨髓细胞中检测出一个白血病细胞。马来西亚-新加坡ALL 2003多中心研究是基于临床、遗传学及分子学特征结合MRD的风险分层策略,可能减少治疗相关的毒性和复发风险。新加坡国立大学医学组织的Yeoh AE等人员展示了这项研究结果,为儿童ALL的危险分层提供了有效的治疗依据。
为了提高儿童ALL的治疗效果,新加坡国立大学医学组织的Yeoh AE等研究人员设计了马来西亚-新加坡ALL 2003研究,基于目前的临床及基因学特征,加上PCR检测靶抗原受体基因重排的MRD水平,对患者进行分层治疗研究。选择2002年7月至2011年3月556例初发ALL患者,年龄为1个月到18岁(中位年龄4.57岁)。除外以下患者:Down综合症和BCR-ABL1阳性的ALL、混合系白血病、继发性ALL、显著的器官功能异常、濒死的患者以及之前接受过糖皮质激素及其他化疗的患者。所有诊断为ALL的患者都经过形态学、流式细胞仪和染色体核型的验证。其中,425例患者(76.4%)行染色体核型检测:250例(58.8%)染色体核型异常;余下的175例患者中92例有正常的中期分裂相,83例患者无中期分裂相。应用逆转录酶PCR对ETV6-RUNX1TCF3-PBX1BCR-ABL1MLL-AF4MLL-AF9以及MLL-ENL等癌基因进行筛选。提取患者的骨髓单核细胞进行MRD的监测。
根据改良的柏林-法兰克福-明斯特(BFM)-ALL治疗策略,556个病人接受基于风险分层的治疗。高危ALL定义为:治疗的第12周MRD≥1×10-3,有或无泼尼松反应差,BCR-ABL1MLL基因重排,亚二倍体低于45条染色体,或诱导治疗失败者;标准风险ALL定义为:治疗的第5周和第12周MRD≤1×10-4,无髓外浸润或高危特征。其余的患者归为中等风险ALL。给予地塞米松、长春新碱、天门冬酰胺诱导缓解治疗并鞘注甲氨蝶呤,不同风险的患者用药剂量不同。对于缓解后治疗,标准风险和中等风险的患者采用改良的BFM-ALL-IC 2002研究方案,对高危患者采用儿童癌症组——增强的BFM方案。6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤在维持阶段进行剂量调整,以保持中性粒细胞绝对计数达到(1~2)×109/L或白细胞计数达到(2~4)×109/L。BCR-ABL1阳性患者不常规给予伊马替尼或达沙替尼。高危患者,除了泼尼松反应差的患者外,均可行异基因造血干细胞移植。预处理方案根据不同的干细胞移植中心而定。
    研究结果表明,85.7%的非高危患者接受地塞米松,长春新碱,天门冬酰胺,不包括蒽环类药物的诱导缓解治疗,其6年无事件生存率(EFS)为80.6%±3.5%,总体生存率为88.4%±3.1%。标准风险的患者(n=172; 31%)接受不强烈的后续治疗,其EFS未出现显著改变(93.2%±4.1%)。高危患者(n=101; 18%)的EFS最差(51.8%±10%);中等风险的患者(n=283; 51%)EFS83.6%±4.9%。与该地区之前的实验研究相比较,本研究取得了重大的进展。三种药物诱导缓解治疗与基于MRD的危险分层相结合来确定患者反应性的方法,是儿童ALL的一种有效策略。
(侯金晓 葛菲 隋美娟 报道)
来源:  编辑:管理员


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